MIT-onderzoekers gebruikten deep learning-modellen om de eerste nieuwe klasse antibiotica in tientallen jaren te ontdekken. De resulterende antibiotica zouden het tij kunnen keren tegen geneesmiddelresistente bacteriën.
Toen Alexander Fleming penicilline ontdekte, het eerste antibioticum ter wereld, was hij zich bewust van de bijbehorende gevaren.
In zijn toespraak voor de Nobelprijs in 1945 zei Fleming: "Dan is er nog het gevaar dat de onwetende mens zichzelf gemakkelijk onderdoseert en door zijn microben bloot te stellen aan niet-dodelijke hoeveelheden van het medicijn, ze resistent maakt."
Toen er nieuwere antibiotica werden ontwikkeld, leidden verkeerd gebruik en verkeerde recepten ertoe dat de bacteriën waartegen ze gericht waren, geleidelijk resistent werden tegen deze voorheen effectieve medicijnen.
Het team waar Dr. Jim Collins aan het hoofd staat bij Het laboratorium van Collins van het MIT startte in 2020 het Antibiotics-AI Project om dit aan te pakken. Het project heeft een zevenjarenplan om zeven nieuwe antibioticaklassen te ontwikkelen om zeven van 's werelds dodelijkste bacteriële ziekteverwekkers te behandelen.
Hun inspanningen op het gebied van machinaal leren beginnen vruchten af te werpen, want hun papier kondigden hun ontdekking aan van een nieuwe klasse antibiotica die meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA)-bacteriën kunnen doden. Geneesmiddelenresistente MRSA-infecties doden elk jaar alleen al in de VS tot 10.000 mensen.
Farmaceutische bedrijven richten niet veel van hun onderzoek op antibiotica omdat het niet zo lucratief is als andere medicijnen. Het wordt ook steeds moeilijker om nieuwe antibiotica te ontdekken. AI heeft het net een stuk makkelijker gemaakt.
Modellen voor diep leren
De uitdaging bij het maken van een nieuw antibioticum is dat er bijna oneindig veel moleculaire regelingen zijn en het is moeilijk om te weten welke daarvan een specifieke bacterie zal doden. Om het nog ingewikkelder te maken, moeten onderzoekers ervoor zorgen dat de nieuwe verbinding ook geen gezonde cellen doodt.
Het MIT-team creëerde een database van 39.000 verschillende verbindingen en hun effecten op Staphylococcus aureus. Ze namen ook de cytotoxiciteit van de verbindingen op door de effecten te volgen die ze hebben op menselijke lever-, skeletspier- en longcellen.
Informatie over de chemische structuren van de verbindingen werd ook toegevoegd aan de dataset, die vervolgens werd gebruikt om een deep learning AI-model te trainen.
Op basis van de grote dataset kon het model leren welke chemische structuren het meest waarschijnlijk de bacteriën zouden doden zonder nadelige effecten op gezonde cellen.
Nadat het AI-model was getraind, werd het gebruikt om 12 miljoen commercieel beschikbare verbindingen te screenen. Het model identificeerde moleculen uit vijf verschillende klassen waarvan het voorspelde dat ze de MRSA-bacterie zouden doden.
Op basis van deze sterk verkleinde lijst van kandidaat-verbindingen verkregen de onderzoekers 280 verbindingen om te testen tegen MRSA-bacteriën die in een laboratoriumschaaltje werden gekweekt. Hun tests leidden tot de ontdekking dat twee van de verbindingen MRSA met een factor 10 verminderden.
Verklaarbare AI
AI-modellen geven ons vaak bruikbare antwoorden, maar het kunnen ondoorgrondelijke zwarte dozen zijn, die ons geen inzicht geven in hoe ze tot het antwoord komen.
Felix Wong, een postdoc bij MIT en Harvard en samen met Erica Zheng een van de hoofdauteurs van het onderzoek, zei: "Wat we met dit onderzoek wilden doen, was de zwarte doos openen. Deze modellen bestaan uit zeer grote aantallen berekeningen die neurale verbindingen nabootsen, en niemand weet echt wat er onder de motorkap gebeurt."
Door te begrijpen waarom het model de stoffen selecteerde die het selecteerde, krijgen onderzoekers een beter idee van waar ze moeten zoeken naar effectievere medicijnen. Het onderzoeksteam gebruikte een aangepast Monte Carlo boomzoekalgoritme om inzicht te krijgen in het besluitvormingsproces van hun deep learning model.
Dr. Collins legde uit: "Het inzicht hier was dat we konden zien wat de modellen leerden om hun voorspellingen te doen dat bepaalde moleculen goede antibiotica zouden zijn."
Naast het MIT leverde het onderzoek ook bijdragen van het Broad Institute, Integrated Biosciences, het Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering en het Leibniz Institute of Polymer Research in Dresden, Duitsland.
Het gebruik van AI om miljoenen potentiële chemische overeenkomsten te doorzoeken heeft een enorme impact op ontdekking van geneesmiddelen. Voor het Collins Lab is het een kwestie van 'één gedaan, zes te gaan' en het ziet ernaar uit dat hun zeven jaar durende project nog tijd over heeft.
