Wetenschappers van de University of Washington School of Medicine hebben AI gebruikt om nieuwe eiwitmoleculen te ontwerpen op een manier die spannende mogelijkheden biedt voor het opsporen en behandelen van ziekten.
De effectiviteit van een geneesmiddel bij de behandeling van een ziekte hangt grotendeels af van hoe specifiek het geneesmiddel is in het hechten aan het ziekmakende doelwit en hoe sterk het hecht aan het doelwit.
De bijna oneindige hoeveelheid potentiële eiwitvormen maakt het ontwerpen van een eiwit met zowel hoge affiniteit (bindingssterkte) als hoge specificiteit een extreem moeilijke taak.
Het vinden van eiwitten die sterk binden aan spiraalvormige peptidedoelwitten zoals glucagon, neuropeptide Y en bijschildklierhormoon was de uitdagende taak waar de onderzoekers op hoopten dat AI bij kon helpen. Hun artikel, gepubliceerd in Naturetoont het potentieel van AI om een revolutie teweeg te brengen geneesmiddelenontwikkeling.
De onderzoekers gebruikten eerst deep learning hallucinatiemethoden met AlphaFold2 en RosettaFold. Deze geavanceerde AI-programma's zijn een grote hulp geweest bij het ontwerpen van nieuwe eiwitten, maar ze gebruiken veel rekenkracht.
In een poging om een rekenkundig efficiëntere eiwitontwerpmethode te vinden, wendden de onderzoekers zich tot een benadering die vergelijkbaar is met de benadering die AI-beeldgeneratiemodellen zoals Stable Diffusion en DALL-E aandrijft.
Papier vandaag @Natuur beschrijft @UWproteindesign AI-gegenereerd eiwit met uitzonderlijk hoge bindingsaffiniteit en specificiteit. Deze biotechnologie heeft implicaties voor de ontwikkeling van medicijnen, detectie van ziekten en milieubewaking. https://t.co/KhtGhiyf6I
- UW Medicine Newsroom (@uwmnewsroom) 18 december 2023
RFdiffusie
RFdiffusion is een baanbrekend generatief AI-model dat wordt getraind op gegevens van bekende eiwitstructuren. Het model verfijnt en herschikt atomen vervolgens iteratief in gedefinieerde eiwitstructuren.
RFdiffusion werd getraind om iteratief ruis te verwijderen uit wolken van losgekoppelde atomen en deze vervolgens te herschikken in nieuwe eiwitstructuren. Dit model werd gebruikt in combinatie met het softwareprogramma ProteinMPNN, ontworpen door het Baker Lab, dat deel uitmaakt van de Instituut voor Eiwitontwerp aan de Universiteit van Washington.
ProteinMPNN neemt een eiwitstructuur als invoer en gebruikt deep learning-technieken om snel nieuwe aminozuursequenties te identificeren die zich waarschijnlijk zullen opvouwen tot specifieke eiwitstructuren.
Spannende resultaten
De eiwitten die de onderzoekers ontwierpen, vertoonden een uitzonderlijk hoge affiniteit en specificiteit voor de peptiden waar ze zich op richtten. Dit betekent dat ze mogelijk kunnen worden gebruikt om medicijnen te maken die zich richten op de oorzaak van een ziekte in plaats van te binden aan onbedoelde doelwitten en mogelijk bijwerkingen veroorzaken.
Eiwitsynthese is niet nieuw, maar deze nieuwe benadering leverde eiwitten met de hoogste interactiesterkte ooit tussen een door een computer ontworpen biomolecuul en zijn doelwit.
David Baker, hoogleraar biochemie aan UW Medicine en onderzoeker aan het Howard Hughes Medical Institute, was de hoofdauteur van het onderzoeksartikel.
Baker legde het belang van de resultaten uit: "De mogelijkheid om nieuwe eiwitten te genereren met zo'n hoge bindingsaffiniteit en specificiteit opent een wereld aan mogelijkheden, van nieuwe ziektebehandelingen tot geavanceerde diagnostiek."
Er zijn veel ziekten die momenteel worden behandeld met behulp van antilichamen. Antilichamen zijn echter duur om te produceren en hebben geen goede houdbaarheid.
Preetham Venkatesh, een van de hoofdonderzoekers, zei: "Er zijn veel ziekten die vandaag de dag moeilijk te behandelen zijn, simpelweg omdat het zo'n uitdaging is om bepaalde moleculen in het lichaam te detecteren. Als hulpmiddel voor diagnose kunnen ontworpen eiwitten een kosteneffectiever alternatief bieden voor antilichamen."
De onderzoekers konden hun biodesignmethoden valideren door laboratoriumtests uit te voeren in samenwerking met het Joseph Rogers Lab van de Universiteit van Kopenhagen en het Andrew Hoofnagle Lab van UW Medicine.
Dit onderzoek is een goed voorbeeld van hoe AI de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor ziekten versnelt. De paper moet nog worden beoordeeld door vakgenoten, maar de eerste resultaten zijn erg spannend.
