Wissenschaftler am Donelly Centre der Universität Toronto haben ein innovatives KI-Modell namens PepFlow entwickelt, das die verschiedenen Formen, die Peptide annehmen, mit bisher unerreichter Genauigkeit vorhersagen kann.
Peptide sind kleine Moleküle, die aus Aminosäuren, den Bausteinen der Proteine, bestehen.
Peptide ähneln zwar den Proteinen, sind aber viel kleiner und flexibler, so dass sie sich in eine Vielzahl von Formen falten können.
Die spezifische Form eines Peptids ist entscheidend, denn sie bestimmt, wie es mit anderen Molekülen im Körper interagiert, was wiederum seine biologische Funktion bestimmt.
Die Vorhersage der Strukturen von Proteinen und Peptiden ist seit langem eine Herausforderung in der Biologie. Aufgrund der komplexen mathematischen Zusammenhänge ist dies ein hervorragendes Problem für maschinelles Lernen.
In den letzten Jahren haben KI-Modelle wie AlphaFold 2 und 3die von Googles DeepMind entwickelt wurden, haben die Vorhersage von Proteinstrukturen revolutioniert.
AlphaFold2 nutzt Deep Learning, um die wahrscheinlichste 3D-Struktur eines Proteins auf der Grundlage seiner Aminosäuresequenz vorherzusagen. Aber während AlphaFold2 für Proteine unglaublich erfolgreich war, stößt es bei hochflexiblen Molekülen wie Peptiden an seine Grenzen.
"Wir waren bisher nicht in der Lage, die gesamte Bandbreite der Konformationen von Peptiden zu modellieren". sagte Osama Abdinso der Erstautor der Studie.
Pepflow, dokumentiert in einem Studie veröffentlicht in Nature Machine Intelligence, "nutzt Deep-Learning, um die präzisen und genauen Konformationen eines Peptids innerhalb von Minuten zu erfassen."
PepFlow verwendet KI-Modelle, die von Boltzmann generators. Diese Modelle vermitteln die grundlegenden physikalischen Prinzipien, die bestimmen, wie die chemische Struktur eines Peptids sein Spektrum an möglichen Formen bestimmt.
Dadurch kann PepFlow die Strukturen von Peptiden mit ungewöhnlichen Merkmalen, wie z. B. zirkuläre Peptide, die durch Makrozyklisierung entstehen, genau vorhersagen. Makrozyklische Peptide sind aufgrund ihrer einzigartigen Bindungseigenschaften für die Arzneimittelentwicklung besonders interessant.
Was PepFlow von Modellen wie AlphaFold2 unterscheidet, ist seine Fähigkeit, nicht nur eine Struktur, sondern die gesamte Energielandschaft" eines Peptids vorherzusagen.
Die Energielandschaft stellt alle möglichen Formen dar, die ein Peptid annehmen kann, und wie es zwischen diesen verschiedenen Konformationen wechselt.
Das Erfassen dieser strukturellen Komplexität ist der Schlüssel zu uür das Verständnis der Funktion von Peptiden in verschiedenen biologischen Zusammenhängen.
Forscher bei @UofT haben eine #DeepLearning Modell, genannt PepFlow, das alle möglichen Formen von Peptiden vorhersagen kann.
PepFlow kann durch das Design von Peptiden, die als Bindemittel wirken, Informationen für die Arzneimittelentwicklung liefern. #DrugDiscovery
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- Donnelly Centre (@DonnellyCentre) 27. Juni 2024
Bedeutung
Die Fähigkeit, hochpräzise Peptidstrukturen vorherzusagen, hat große Auswirkungen auf die Entwicklung von Therapeutika auf Peptidbasis.
"Peptide standen im Mittelpunkt des PepFlow-Modells, weil sie sehr wichtige biologische Moleküle sind, die von Natur aus sehr dynamisch sind, so dass wir ihre verschiedenen Konformationen modellieren müssen, um ihre Funktion zu verstehen", erklärte Philip M. Kim, der Leiter der Studie.
"Sie sind auch als Therapeutika wichtig, wie die GLP1-Analoga wie Ozempic zeigen, die zur Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit eingesetzt werden.
Peptidarzneimittel haben mehrere Vorteile gegenüber herkömmlichen niedermolekularen Arzneimitteln und größeren proteinbasierten Therapeutika. Sie sind spezifischer in ihrer Wirkung, haben eine geringere Toxizität als niedermolekulare Medikamente und sind billiger und einfacher herzustellen als größere Proteinmedikamente.
PepFlow könnte die Entdeckung und Entwicklung neuer Medikamente auf Peptidbasis beschleunigen, indem es das Design von Peptiden mit therapeutischen Eigenschaften ermöglicht.
"Es hat zweieinhalb Jahre gedauert, PepFlow zu entwickeln und einen Monat, um es zu trainieren, aber es hat sich gelohnt, die nächste Grenze zu überschreiten und über Modelle hinauszugehen, die nur eine Struktur eines Peptids vorhersagen", schloss Abdin.
Dies folgt auf die Veröffentlichung von EvolutionaryScale ESM3 diese Wocheein generatives Grenzmodell für die Biologie, das sich ebenfalls auf Proteine konzentriert.
