Cientistas do Centro Donelly da Universidade de Toronto desenvolveram um modelo de IA de ponta chamado PepFlow que consegue prever as diversas formas que os péptidos adoptam com uma precisão sem precedentes.
Os péptidos são pequenas moléculas constituídas por aminoácidos, os blocos de construção das proteínas.
Embora os péptidos sejam semelhantes às proteínas, são muito mais pequenos e flexíveis, o que lhes permite dobrarem-se numa enorme variedade de formas.
A forma específica de um péptido é crucial porque determina a forma como interage com outras moléculas no corpo, o que, por sua vez, dita a sua função biológica.
Prever as estruturas de proteínas e péptidos tem sido um desafio de longa data na biologia. Devido à complexidade da matemática envolvida, é um excelente problema para a aprendizagem automática.
Nos últimos anos, modelos de IA como AlphaFold 2 e 3desenvolvidos pela DeepMind da Google, revolucionaram a previsão da estrutura das proteínas.
O AlphaFold2 utiliza a aprendizagem profunda para prever a estrutura 3D mais provável de uma proteína com base na sua sequência de aminoácidos. Mas o wmbora o AlphaFold2 tenha sido incrivelmente bem sucedido no caso das proteínas, tem limitações quando se trata de moléculas altamente flexíveis como os péptidos.
"Até agora, não tínhamos conseguido modelar toda a gama de conformações dos péptidos". afirmou Osama AbdinO primeiro autor do estudo.
Pepflow, documentado numa estudo publicado na Nature Machine Intelligence, "utiliza a aprendizagem profunda para captar as conformações precisas e exactas de um péptido em poucos minutos".
O PepFlow utiliza modelos de IA inspirados em Boltzmann generators. Estes modelos aprendem os princípios físicos fundamentais que regem a forma como a estrutura química de um péptido determina o seu espetro de formas possíveis.
Isto permite ao PepFlow prever com precisão as estruturas de péptidos com características invulgares, tais como péptidos circulares formados através de macrociclização. Os péptidos macrocíclicos são particularmente interessantes para o desenvolvimento de medicamentos devido às suas propriedades de ligação únicas.
O que distingue o PepFlow de modelos como o AlphaFold2 é a sua capacidade de prever não apenas uma estrutura, mas toda a "paisagem energética" de um péptido.
A paisagem energética representa todas as formas possíveis que um péptido pode assumir e como transita entre estas diferentes conformações.
A captação desta complexidade estrutural é fundamental para uCompreender o funcionamento dos péptidos em diferentes contextos biológicos.
Os investigadores do @UofT desenvolveram um #DeepLearning chamado PepFlow, que pode prever todas as formas possíveis de péptidos.
O PepFlow pode informar o desenvolvimento de medicamentos através da conceção de péptidos que actuam como ligantes. #Descoberta de medicamentos
Saiba mais 👉 https://t.co/eAKOg5e7Cz pic.twitter.com/mYP9YeiCOe
- Centro Donnelly (@DonnellyCentre) 27 de junho de 2024
Significado
A capacidade de prever estruturas de péptidos com elevada precisão tem implicações importantes para o desenvolvimento de terapêuticas baseadas em péptidos.
"Os péptidos foram o foco do modelo PepFlow porque são moléculas biológicas muito importantes e são naturalmente muito dinâmicas, pelo que precisamos de modelar as suas diferentes conformações para compreender a sua função", explicou Philip M. Kimo investigador principal do estudo.
"São também importantes como terapêutica, como se pode ver pelos análogos do GLP1, como o Ozempic, utilizados para tratar a diabetes e a obesidade."
Os fármacos peptídicos têm várias vantagens em relação aos fármacos tradicionais de pequenas moléculas e às terapêuticas à base de proteínas de maiores dimensões. São mais específicos nas suas acções, têm menor toxicidade do que os fármacos de pequenas moléculas e são mais baratos e fáceis de produzir do que os fármacos à base de proteínas maiores.
O PepFlow poderá acelerar a descoberta e o desenvolvimento de novos medicamentos à base de péptidos, permitindo a conceção de péptidos com propriedades terapêuticas.
"Foram necessários dois anos e meio para desenvolver o PepFlow e um mês para o treinar, mas valeu a pena avançar para a próxima fronteira, para além dos modelos que apenas prevêem uma estrutura de um péptido", concluiu Abdin.
Isto segue-se ao lançamento de EvolutionaryScale ESM3 esta semana, um modelo generativo de fronteira para a biologia, que também se centra nas proteínas.
