Wetenschappers van het Donelly Centre van de Universiteit van Toronto hebben een geavanceerd AI-model genaamd PepFlow ontwikkeld dat de verschillende vormen die peptiden aannemen met ongekende nauwkeurigheid kan voorspellen.
Peptiden zijn kleine moleculen die bestaan uit aminozuren, de bouwstenen van eiwitten.
Hoewel peptiden lijken op eiwitten, zijn ze veel kleiner en flexibeler, waardoor ze zich in een enorme verscheidenheid aan vormen kunnen vouwen.
De specifieke vorm van een peptide is cruciaal omdat deze bepaalt hoe het in wisselwerking staat met andere moleculen in het lichaam, wat op zijn beurt de biologische functie bepaalt.
Het voorspellen van de structuren van eiwitten en peptiden is al lange tijd een uitdaging in de biologie. Vanwege de complexe wiskunde is het een uitstekend probleem voor machine learning.
In de afgelopen jaren hebben AI-modellen zoals AlphaFold 2 en 3ontwikkeld door Google's DeepMind, hebben een revolutie teweeggebracht in het voorspellen van eiwitstructuren.
AlphaFold2 gebruikt deep learning om de meest waarschijnlijke 3D-structuur van een eiwit te voorspellen op basis van de aminozuurvolgorde. Maar wHoewel AlphaFold2 ongelooflijk succesvol is voor eiwitten, heeft het beperkingen als het gaat om zeer flexibele moleculen zoals peptiden.
"Tot nu toe zijn we niet in staat geweest om het volledige scala aan conformaties voor peptiden te modelleren," aldus de onderzoekers. aldus Osama Abdin, de eerste auteur van het onderzoek.
Pepflow, gedocumenteerd in een gepubliceerde studie in Nature Machine Intelligence, "maakt gebruik van deep learning om binnen enkele minuten de precieze en nauwkeurige conformaties van een peptide vast te leggen."
PepFlow maakt gebruik van AI-modellen geïnspireerd door Boltzmann generators. Deze modellen leren de fundamentele natuurkundige principes die bepalen hoe de chemische structuur van een peptide het spectrum van mogelijke vormen bepaalt.
Hierdoor kan PepFlow nauwkeurig de structuren voorspellen van peptiden met ongebruikelijke eigenschappen, zoals circulaire peptiden gevormd door macrocyclisatie. Macrocyclische peptiden zijn bijzonder interessant voor de ontwikkeling van geneesmiddelen vanwege hun unieke bindende eigenschappen.
Wat PepFlow onderscheidt van modellen zoals AlphaFold2 is de mogelijkheid om niet slechts één structuur te voorspellen, maar het hele "energielandschap" van een peptide.
Het energielandschap geeft alle mogelijke vormen weer die een peptide kan aannemen en hoe het overgaat tussen deze verschillende conformaties.
Het vastleggen van deze structurele complexiteit is de sleutel tot ubegrijpen hoe peptiden functioneren in verschillende biologische contexten.
Onderzoekers van @UofT hebben een #DeepLearning model, PepFlow genaamd, dat alle mogelijke vormen van peptiden kan voorspellen.
PepFlow kan informatie verschaffen over de ontwikkeling van geneesmiddelen door peptiden te ontwerpen die als binders fungeren. #DrugDiscovery
Meer informatie 👉 https://t.co/eAKOg5e7Cz pic.twitter.com/mYP9YeiCOe
- Donnelly Centrum (@DonnellyCentrum) 27 juni 2024
Betekenis
De mogelijkheid om zeer nauwkeurige peptidestructuren te voorspellen heeft grote gevolgen voor de ontwikkeling van peptidentherapieën.
"Peptiden stonden centraal in het PepFlow-model omdat het zeer belangrijke biologische moleculen zijn en ze van nature zeer dynamisch zijn, dus we moeten hun verschillende conformaties modelleren om hun functie te begrijpen", legt PepFlow uit. Philip M. Kim, de hoofdonderzoeker van het onderzoek.
"Ze zijn ook belangrijk als therapeutica, zoals blijkt uit de GLP1-analogen, zoals Ozempic, die worden gebruikt voor de behandeling van diabetes en obesitas."
Peptidengeneesmiddelen hebben verschillende voordelen ten opzichte van traditionele geneesmiddelen op basis van kleine moleculen en grotere eiwitten. Ze werken specifieker, hebben een lagere toxiciteit dan medicijnen op basis van kleine moleculen en zijn goedkoper en eenvoudiger te produceren dan medicijnen op basis van grotere eiwitten.
PepFlow zou de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen op basis van peptiden kunnen versnellen door het ontwerp van peptiden met therapeutische eigenschappen mogelijk te maken.
"Het duurde tweeënhalf jaar om PepFlow te ontwikkelen en een maand om het te trainen, maar het was de moeite waard om naar de volgende grens te gaan, voorbij modellen die slechts één structuur van een peptide voorspellen," concludeerde Abdin.
Dit volgt op de release van EvolutionaryScale ESM3 deze week, een grensverleggend generatief model voor biologie, dat zich ook richt op eiwitten.
