Forskere ved Donelly Centre ved University of Toronto har utviklet en banebrytende AI-modell kalt PepFlow, som kan forutsi de ulike formene som peptider antar, med enestående nøyaktighet.
Peptider er små molekyler som består av aminosyrer, byggesteinene i proteiner.
Peptider ligner på proteiner, men de er mye mindre og mer fleksible, noe som gjør at de kan foldes i en rekke ulike former.
Et peptids spesifikke form er avgjørende fordi den bestemmer hvordan det interagerer med andre molekyler i kroppen, noe som i sin tur dikterer dets biologiske funksjon.
Å forutsi strukturen til proteiner og peptider har lenge vært en utfordring innen biologien. På grunn av den komplekse matematikken som er involvert, er det et utmerket problem for maskinlæring.
De siste årene har AI-modeller som AlphaFold 2 og 3utviklet av Googles DeepMind, har revolusjonert prediksjon av proteinstrukturer.
AlphaFold2 bruker dyp læring til å forutsi den mest sannsynlige 3D-strukturen til et protein basert på aminosyresekvensen. Men welv om AlphaFold2 har vært utrolig vellykket for proteiner, har det sine begrensninger når det gjelder svært fleksible molekyler som peptider.
"Vi har ikke vært i stand til å modellere hele spekteret av konformasjoner for peptider før nå", sier han. sa Osama Abdin, studiens førsteforfatter.
Pepflow, dokumentert i en studie publisert i Nature Machine Intelligence, "utnytter dyp læring til å fange opp presise og nøyaktige konformasjoner av et peptid i løpet av minutter".
PepFlow benytter AI-modeller inspirert av Boltzmann generators. Disse modellene lærer oss de grunnleggende fysiske prinsippene som styrer hvordan peptiders kjemiske struktur bestemmer spekteret av mulige former.
Dette gjør det mulig for PepFlow å forutsi strukturene til peptider med uvanlige egenskaper, for eksempel sirkulære peptider som dannes gjennom makrosyklisering. Makrosykliske peptider er spesielt interessante for legemiddelutvikling på grunn av deres unike bindingsegenskaper.
Det som skiller PepFlow fra modeller som AlphaFold2, er at den ikke bare kan forutsi én struktur, men hele "energilandskapet" til et peptid.
Energilandskapet representerer alle de mulige formene et peptid kan anta, og hvordan det skifter mellom disse ulike konformasjonene.
Å fange opp denne strukturelle kompleksiteten er nøkkelen til ånderstå hvordan peptider fungerer i ulike biologiske sammenhenger.
Forskere ved @UofT har utviklet en #DeepLearning modell, kalt PepFlow, som kan forutsi alle mulige peptidformer.
PepFlow kan bidra til legemiddelutvikling gjennom design av peptider som fungerer som bindemidler. #DrugDiscovery
Lær mer 👉 https://t.co/eAKOg5e7Cz pic.twitter.com/mYP9YeiCOe
- Donnelly Centre (@DonnellyCentre) 27. juni 2024
Betydning
Evnen til å forutsi svært nøyaktige peptidstrukturer har stor betydning for utviklingen av peptidbaserte legemidler.
"Peptider var i fokus i PepFlow-modellen fordi de er svært viktige biologiske molekyler, og de er naturlig nok svært dynamiske, så vi må modellere de ulike konformasjonene deres for å forstå funksjonen deres, forklarer han. Philip M. Kim, studiens hovedutforsker.
"De er også viktige som legemidler, noe GLP1-analoger som Ozempic, som brukes til behandling av diabetes og fedme, er et eksempel på."
Peptidmedisiner har flere fordeler i forhold til tradisjonelle småmolekylære legemidler og større proteinbaserte legemidler. De virker mer spesifikt, har lavere toksisitet enn småmolekylære legemidler og er billigere og enklere å produsere enn større proteinmedisiner.
PepFlow kan fremskynde oppdagelsen og utviklingen av nye peptidbaserte legemidler ved å gjøre det mulig å designe peptider med terapeutiske egenskaper.
"Det tok to og et halvt år å utvikle PepFlow og én måned å trene den opp, men det var verdt det å bevege seg til neste grense, forbi modeller som bare forutsier én struktur av et peptid", konkluderer Abdin.
Dette skjer etter utgivelsen av EvolutionaryScale ESM3 denne uken, en generativ modell for biologi, som også fokuserer på proteiner.
