In einem bahnbrechende StudieForscher des MIT und der Tufts University haben eine Methode des maschinellen Lernens (ML) entwickelt, um den Prozess der Arzneimittelentdeckung zu beschleunigen.
Es gibt riesige Medikamentenbibliotheken mit Milliarden verschiedener Verbindungen, die alles von Krebs bis hin zu Herzkrankheiten wirksam behandeln könnten. Die Frage ist nur: Wie finden wir sie?
Die Entdeckung von Arzneimitteln ist traditionell ein arbeitsintensiver Prozess, bei dem die Wissenschaftler jeden potenziellen Wirkstoff an allen möglichen Zielmolekülen testen müssen - ein zeit- und kostenaufwändiges Unterfangen.
Um dieses Problem zu lösen, haben Forscher damit begonnen, mit Hilfe von Berechnungsmethoden Wirkstoffbibliotheken zu screenen. Dieser Ansatz erfordert jedoch immer noch einen erheblichen Zeitaufwand, da die dreidimensionale Struktur jedes Zielproteins auf der Grundlage seiner Aminosäuresequenz berechnet werden muss.
Das Team am MIT und an der Tufts University hat jedoch einen neuen Ansatz entwickelt, der auf einem großen Sprachmodell (LLM) basiert, also der Art von Modell, die KI wie ChatGPT antreibt. Das Modell analysiert riesige Datenmengen, um festzustellen, welche Aminosäuren wahrscheinlich zusammenpassen, ähnlich wie Sprachmodelle wie ChatGPT riesige Textmengen analysieren, um festzustellen, welche Wörter zusammenpassen.
Dieses neue Modell, namens ConPLexgleicht Zielproteine mit potenziellen Arzneimittelmolekülen ab, ohne die Molekülstrukturen zu berechnen. Das Modell ermöglichte es den Forschern, an einem Tag über 100 Millionen Verbindungen zu prüfen.
Bonnie Berger, Simons-Professorin für Mathematik und Leiterin der Gruppe Computation and Biology im Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL) des MIT, sagte: "Diese Arbeit adressiert den Bedarf an einem effizienten und genauen In-silico-Screening potenzieller Arzneimittelkandidaten, und die Skalierbarkeit des Modells ermöglicht groß angelegte Screenings zur Bewertung von Off-Target-Effekten, zur Umwidmung von Arzneimitteln und zur Bestimmung der Auswirkungen von Mutationen auf die Arzneimittelbindung."
KI rationalisiert Arzneimittel-Screening und -Entwicklung
Ein Haupthindernis auf diesem Gebiet ist die Tatsache, dass die bestehenden Modelle dazu neigen, "Lockstoffe" nicht zu berücksichtigen. Diese Verbindungen ähneln erfolgreichen Medikamenten, interagieren aber nicht gut mit dem Ziel. Um Köder auszuschließen, hat das Team eine Trainingsstufe eingebaut, die dem Modell hilft, zwischen echten Medikamenten und Betrügern zu unterscheiden.
Die Forscher testeten das ConPLex-Modell, indem sie eine Bibliothek von etwa 4.700 Wirkstoffkandidaten gegen eine Gruppe von 51 Enzymen, die als Proteinkinasen bekannt sind, durchleuchteten.
Nachdem sie 19 der vielversprechendsten Arzneimittel-Protein-Paare experimentell getestet hatten, fanden sie 12 mit starker Bindungsaffinität zum Ziel.
Während sich diese Studie hauptsächlich auf niedermolekulare Arzneimittel konzentrierte, untersucht das Team, wie sich dieser Ansatz auf andere Arten von Arzneimitteln, wie z. B. therapeutische Antikörper, anwenden lässt.
Das Modell könnte auch Toxizitätsscreenings für potenzielle Arzneimittel durchführen, um sicherzustellen, dass sie keine unerwünschten Nebenwirkungen haben, bevor sie in Tiermodellen getestet werden.
Rohit Singh, Forscher am CSAIL, erklärt: "Die Entdeckung von Arzneimitteln ist unter anderem deshalb so teuer, weil sie eine hohe Misserfolgsquote aufweist. Wenn wir diese Misserfolgsquoten reduzieren können, indem wir im Voraus sagen, dass dieses Medikament wahrscheinlich nicht funktionieren wird, könnte das die Kosten der Medikamentenentwicklung erheblich senken.
Eytan Ruppin, Leiter des Cancer Data Science Laboratory am National Cancer Institute, lobt den Ansatz als "bedeutenden Durchbruch bei der Vorhersage von Arzneimittel-Ziel-Interaktionen".
Ende Mai hat ein anderes Forscherteam, an dem das MIT beteiligt ist, ein Antibiotika-Screening-Modell entwickelt, das ähnlich wie dieses funktioniert.
Das Team nutzte maschinelles Lernen, um Tausende von bestehenden Medikamenten zu untersuchen und fand eine bestimmte Verbindung, die gegen antibiotikaresistente Superbugs wirksam war.
