Forskere ved University of Washington School of Medicine brugte AI til at designe nye proteinmolekyler på en måde, der åbner spændende muligheder for at opdage og behandle sygdomme.
Hvor effektivt et lægemiddel er til at behandle en sygdom, afhænger i høj grad af, hvor specifikt det binder sig til det sygdomsfremkaldende mål, og hvor stærkt det binder sig til målet.
Den næsten uendelige mængde af potentielle proteinformer gør det til en ekstremt vanskelig opgave at designe et protein med både høj affinitet (bindingsstyrke) og høj specificitet.
At finde proteiner, der binder stærkt til spiralformede peptidmål som glukagon, neuropeptid Y og parathyreoideahormon, var den udfordrende opgave, som forskerne håbede, at AI kunne hjælpe med. Deres artikel, udgivet i Natureviser potentialet for, at AI kan revolutionere udvikling af lægemidler.
Forskerne brugte først deep learning-hallucinationsmetoder med AlphaFold2 og RosettaFold. Disse avancerede AI-programmer har været en stor hjælp til at designe nye proteiner, men de bruger meget computerkraft.
I et forsøg på at finde en mere beregningseffektiv proteindesignmetode vendte forskerne sig mod en tilgang, der ligner den, der driver AI-billedgeneratormodeller som Stable Diffusion og DALL-E.
Papir i dag @Natur beskriver @UWproteindesign AI-genereret protein med usædvanlig høj bindingsaffinitet og specificitet. Denne bioteknologi har betydning for lægemiddeludvikling, sygdomsdetektion og miljøovervågning. https://t.co/KhtGhiyf6I
- UW Medicine Newsroom (@uwmnewsroom) 18. december 2023
RF-diffusion
RFdiffusion er en banebrydende generativ AI-model, der trænes på data fra kendte proteinstrukturer. Modellen forfiner og omarrangerer derefter iterativt atomer til definerede proteinstrukturer.
RFdiffusion blev trænet til iterativt at fjerne støj fra skyer af frakoblede atomer og derefter omarrangere dem til nye proteinstrukturer. Denne model blev brugt sammen med softwareværktøjet ProteinMPNN, der er designet af Baker Lab, som er en del af Institut for Proteindesign på University of Washington.
ProteinMPNN tager en proteinstruktur som input og bruger deep learning-teknikker til hurtigt at identificere nye aminosyresekvenser, som sandsynligvis vil folde sig ind i specifikke proteinstrukturer.
Spændende resultater
De proteiner, forskerne designede, udviste usædvanlig høj affinitet og specificitet over for de peptider, de var rettet mod. Det betyder, at de potentielt kan bruges til at skabe lægemidler, der retter sig mod årsagen til en sygdom i stedet for at binde sig til utilsigtede mål og potentielt forårsage bivirkninger.
Proteinsyntese er ikke noget nyt, men denne nye tilgang leverede proteiner, der opnåede den højeste interaktionsstyrke, der nogensinde er rapporteret mellem et biomolekyle designet af en computer og dets mål.
David Baker, professor i biokemi ved UW Medicine og forsker ved Howard Hughes Medical Institute, var hovedforfatter til forskningsartiklen.
Baker forklarede betydningen af resultaterne og sagde: "Evnen til at generere nye proteiner med så høj bindingsaffinitet og specificitet åbner op for en verden af muligheder, fra nye sygdomsbehandlinger til avanceret diagnostik."
Der er mange sygdomme, som i dag behandles med antistoffer. Men antistoffer er dyre at producere og har ikke lang holdbarhed.
Preetham Venkatesh, en af de ledende forskere, siger: "Der er mange sygdomme, som er svære at behandle i dag, simpelthen fordi det er så udfordrende at opdage visse molekyler i kroppen. Som redskaber til diagnosticering kan designede proteiner være et mere omkostningseffektivt alternativ til antistoffer."
Forskerne var i stand til at validere deres biodesign-metoder ved at udføre laboratorietest i samarbejde med Joseph Rogers Lab på Københavns Universitet og Andrew Hoofnagle Lab på UW Medicine.
Denne forskning er et godt eksempel på, hvordan kunstig intelligens fremskynder udviklingen af nye behandlinger af sygdomme. Artiklen er endnu ikke blevet fagfællebedømt, men de første resultater er meget spændende.
