Forskare vid University of Toronto's Donelly Centre har utvecklat en banbrytande AI-modell kallad PepFlow som kan förutsäga de olika former som peptider antar med en aldrig tidigare skådad noggrannhet.
Peptider är små molekyler som består av aminosyror, byggstenarna i proteiner.
Peptider liknar proteiner, men de är mycket mindre och mer flexibla, vilket gör att de kan vikas till en mängd olika former.
En peptids specifika form är avgörande eftersom den bestämmer hur den interagerar med andra molekyler i kroppen, vilket i sin tur dikterar dess biologiska funktion.
Att förutsäga proteiners och peptiders strukturer har länge varit en utmaning inom biologin. På grund av den komplexa matematik som är inblandad är det ett utmärkt problem för maskininlärning.
Under de senaste åren har AI-modeller som AlphaFold 2 och 3som utvecklats av Googles DeepMind, har revolutionerat förutsägelsen av proteinstrukturer.
AlphaFold2 använder djupinlärning för att förutsäga ett proteins mest sannolika 3D-struktur baserat på dess aminosyrasekvens. Men wedan AlphaFold2 har varit otroligt framgångsrikt för proteiner har det sina begränsningar när det gäller mycket flexibla molekyler som peptider.
"Vi har inte kunnat modellera hela spektrumet av konformationer för peptider förrän nu," sade Osama Abdin, studiens försteförfattare.
Pepflow, dokumenterat i ett studie publicerad i Nature Machine Intelligence, "utnyttjar djupinlärning för att fånga de exakta och exakta konformationerna hos en peptid inom några minuter".
PepFlow använder AI-modeller inspirerade av Boltzmann generators. Dessa modeller lär sig de grundläggande fysiska principer som styr hur en peptids kemiska struktur bestämmer dess spektrum av möjliga former.
Detta gör att PepFlow med stor precision kan förutsäga strukturen hos peptider med ovanliga egenskaper, t.ex. cirkulära peptider som bildas genom makrocyklisering. Makrocykliska peptider är särskilt intressanta för läkemedelsutveckling på grund av deras unika bindningsegenskaper.
Det som skiljer PepFlow från modeller som AlphaFold2 är dess förmåga att inte bara förutsäga en struktur, utan hela "energilandskapet" för en peptid.
Energilandskapet representerar alla möjliga former som en peptid kan anta och hur den övergår mellan dessa olika konformationer.
Att fånga upp denna strukturella komplexitet är nyckeln till uFörståelse för hur peptider fungerar i olika biologiska sammanhang.
Forskare vid @UofT har utvecklat en #Djupt lärande modell, kallad PepFlow, som kan förutsäga alla möjliga former av peptider.
PepFlow kan bidra till läkemedelsutveckling genom design av peptider som fungerar som bindemedel. 1TP5Läkemedelsupptäckt
Läs mer 👉 https://t.co/eAKOg5e7Cz pic.twitter.com/mYP9YeiCOe
- Donnelly Centre (@DonnellyCentre) 27 juni 2024
Betydelse
Förmågan att förutsäga peptidstrukturer med hög precision har stor betydelse för utvecklingen av peptidbaserade läkemedel.
"Peptiderna var i fokus för PepFlow-modellen eftersom de är mycket viktiga biologiska molekyler och de är naturligtvis mycket dynamiska, så vi måste modellera deras olika konformationer för att förstå deras funktion", förklarar Philip M. Kim, studiens huvudprövare.
"De är också viktiga som läkemedel, vilket framgår av GLP1-analogerna, som Ozempic, som används för att behandla diabetes och fetma."
Peptidläkemedel har flera fördelar jämfört med traditionella småmolekylära läkemedel och större proteinbaserade läkemedel. De är mer specifika i sin verkan, har lägre toxicitet än småmolekylära läkemedel och är billigare och enklare att producera än större proteinläkemedel.
PepFlow kan påskynda upptäckten och utvecklingen av nya peptidbaserade läkemedel genom att möjliggöra design av peptider med terapeutiska egenskaper.
"Det tog två och ett halvt år att utveckla PepFlow och en månad att träna upp det, men det var värt att ta steget till nästa gräns, bortom modeller som bara förutspår en struktur hos en peptid", avslutar Abdin.
Detta följer på lanseringen av EvolutionaryScale ESM3 denna veckaen generativ gränsmodell för biologi, som också fokuserar på proteiner.
