MIT-forskare använde djupinlärningsmodeller för att upptäcka den första nya antibiotikaklassen på flera decennier. De resulterande antibiotika kan vända tidvattnet mot läkemedelsresistenta bakterier.
När Alexander Fleming upptäckte penicillin, världens första antibiotikum, var han medveten om de faror som var förknippade med det.
I sitt tacktal för Nobelpriset 1945 sa Fleming: "Sedan finns det en risk att den okunnige lätt kan underdosera sig själv och genom att utsätta sina mikrober för icke-dödliga mängder av läkemedlet göra dem resistenta."
I takt med att nyare antibiotika utvecklades ledde felaktig användning och felaktiga förskrivningar till att de bakterier som de riktades mot gradvis blev resistenta mot dessa tidigare effektiva läkemedel.
Det team som Dr. Jim Collins leder på Collins-laboratoriet på MIT startade Antibiotics-AI Project redan 2020 för att ta itu med detta. Projektet har en sjuårsplan för att utveckla sju nya klasser av antibiotika för att behandla sju av världens dödligaste bakteriella patogener.
Deras arbete med maskininlärning har börjat ge resultat i form av deras papper har upptäckt en ny klass av antibiotika som kan döda meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA)-bakterier. Läkemedelsresistenta MRSA-infektioner dödar upp till 10.000 människor varje år bara i USA.
Läkemedelsbolagen lägger inte så mycket av sin forskning på antibiotika eftersom det inte är lika lukrativt som andra läkemedel. Det har också blivit allt svårare att upptäcka nya antibiotika. AI har just gjort det mycket enklare.
Modeller för djupinlärning
Utmaningen med att skapa ett nytt antibiotikum är att det finns nästan oändligt många molekylära arrangemang och det är svårt att veta vilket av dem som kommer att döda en specifik bakterie. För att komplicera saker och ting måste forskarna se till att den nya föreningen inte heller dödar friska celler.
MIT-teamet skapade en databas med 39.000 olika föreningar och deras effekter på Staphylococcus aureus. De tog också hänsyn till föreningarnas cytotoxicitet genom att spåra deras effekter på mänskliga lever-, skelettmuskel- och lungceller.
Information om föreningarnas kemiska strukturer lades också till i datasetet, som sedan användes för att träna en AI-modell med djupinlärning.
Baserat på det stora datasetet kunde modellen lära sig vilka kemiska strukturer som mest sannolikt dödade bakterierna och samtidigt undvek negativa effekter på friska celler.
När AI-modellen hade tränats användes den för att screena 12 miljoner kommersiellt tillgängliga substanser. Modellen identifierade molekyler från fem olika klasser som den förutspådde skulle döda MRSA-bakterierna.
Baserat på den betydligt smalare listan över kandidatföreningar fick forskarna 280 föreningar att testa mot MRSA-bakterier som odlats i en labbskål. Deras tester ledde till upptäckten att två av föreningarna reducerade MRSA med en faktor 10.
Förklarlig AI
AI-modeller ger oss ofta användbara svar, men de kan vara outgrundliga svarta lådor som inte ger oss någon inblick i hur de kommer fram till svaret.
Felix Wong, postdoktor vid MIT och Harvard och en av studiens huvudförfattare tillsammans med Erica Zheng, säger: "Det vi ville göra i den här studien var att öppna den svarta lådan. Dessa modeller består av ett mycket stort antal beräkningar som efterliknar neurala kopplingar, och ingen vet egentligen vad som händer under huven."
Genom att förstå vad som fick modellen att välja de föreningar den gjorde skulle forskarna få en bättre uppfattning om var de ska leta efter effektivare läkemedel. Forskargruppen använde en anpassad Monte Carlo-trädsökningsalgoritm för att få en inblick i sin djupinlärningsmodells beslutsprocess.
Dr Collins förklarade: "Insikten här var att vi kunde se vad modellerna lärde sig för att göra sina förutsägelser om att vissa molekyler skulle vara bra antibiotika."
Förutom MIT har även Broad Institute, Integrated Biosciences, Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering och Leibniz Institute of Polymer Research i Dresden, Tyskland, bidragit till forskningen.
Att använda AI för att gå igenom miljontals potentiella kemiska arrangemang har en enorm inverkan på läkemedelsupptäckt. För Collins Lab är det ett fall av "en klar, sex kvar" och det ser ut som om deras sjuåriga projekt kan ha tid över.
