Forskare vid University of Washington School of Medicine använde AI för att designa nya proteinmolekyler på ett sätt som öppnar spännande möjligheter för upptäckt och behandling av sjukdomar.
Hur effektivt ett läkemedel är vid behandling av en sjukdom beror till stor del på hur specifikt det binder till det sjukdomsframkallande målet och hur starkt det binder till målet.
Den nästan oändliga mängden potentiella proteinformer gör det till en extremt svår uppgift att designa ett protein med både hög affinitet (bindningsstyrka) och hög specificitet.
Att hitta proteiner som binder starkt till helikala peptidmål som glukagon, neuropeptid Y och parathormon var den utmanande uppgift som forskarna hoppades att AI skulle kunna hjälpa till med. Deras papper, publicerad i Naturevisar potentialen för AI att revolutionera läkemedelsutveckling.
Forskarna använde först hallucinationsmetoder för djupinlärning med AlphaFold2 och RosettaFold. Dessa avancerade AI-program har varit till stor hjälp vid utformningen av nya proteiner, men de använder mycket datorkraft.
I ett försök att hitta en mer beräkningseffektiv metod för proteindesign vände sig forskarna till ett tillvägagångssätt som liknar det som driver AI-bildgeneratormodeller som Stable Diffusion och DALL-E.
Tidningen idag @Natur beskriver @UWproteindesign AI-genererat protein med exceptionellt hög bindningsaffinitet och specificitet. Denna bioteknik har betydelse för läkemedelsutveckling, sjukdomsdetektering och miljöövervakning. https://t.co/KhtGhiyf6I
- UW Medicine Newsroom (@uwmnewsroom) 18 december 2023
RF-diffusion
RFdiffusion är en banbrytande generativ AI-modell som tränas på data från kända proteinstrukturer. Modellen förfinar och omorganiserar sedan iterativt atomer till definierade proteinstrukturer.
RFdiffusion tränades för att iterativt ta bort brus från moln av frånkopplade atomer och sedan ordna om dem till nya proteinstrukturer. Denna modell användes tillsammans med programvaruverktyget ProteinMPNN som utformats av Baker Lab, en del av Institutet för proteindesign vid University of Washington.
ProteinMPNN tar en proteinstruktur som indata och använder deep learning-tekniker för att snabbt identifiera nya aminosyrasekvenser som sannolikt kommer att vikas till specifika proteinstrukturer.
Spännande resultat
De proteiner som forskarna utformade uppvisade exceptionellt hög affinitet och specificitet för de peptider som de var inriktade på. Detta innebär att de potentiellt skulle kunna användas för att skapa läkemedel som riktar sig mot orsaken till en sjukdom snarare än att binda till oavsiktliga mål och potentiellt orsaka biverkningar.
Proteinsyntes är inget nytt, men den här nya metoden levererade proteiner som uppnådde den högsta interaktionsstyrka som någonsin rapporterats mellan en biomolekyl som designats av en dator och dess mål.
David Baker, professor i biokemi vid UW Medicine och utredare vid Howard Hughes Medical Institute, var huvudförfattare till forskningsrapporten.
Baker förklarade betydelsen av resultaten med att säga: "Möjligheten att generera nya proteiner med så hög bindningsaffinitet och specificitet öppnar upp en värld av möjligheter, från nya sjukdomsbehandlingar till avancerad diagnostik."
Det finns många sjukdomar som idag behandlas med hjälp av antikroppar. Antikroppar är dock dyra att producera och har inte särskilt lång hållbarhet.
Preetham Venkatesh, en av de ledande forskarna, säger: "Det finns många sjukdomar som är svåra att behandla idag helt enkelt för att det är så utmanande att upptäcka vissa molekyler i kroppen. Som diagnosverktyg kan designade proteiner vara ett mer kostnadseffektivt alternativ till antikroppar."
Forskarna kunde validera sina biodesignmetoder genom att utföra laboratorietester i samarbete med Joseph Rogers Lab vid Köpenhamns universitet och Andrew Hoofnagle Lab vid UW Medicine.
Forskningen är ett bra exempel på hur AI påskyndar utvecklingen av nya behandlingar för sjukdomar. Artikeln är ännu inte peer-review-granskad men de första resultaten är mycket spännande.
